Encyclopédie de la mélatonine — Contexte scientifique

Qu'est-ce que la mélatonine ?

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une neurohormone indolamine synthétisée principalement dans la glande pinéale à partir du tryptophane, un acide aminé essentiel. Cette hormone, produite par la glande pinéale, régule les rythmes circadiens et participe à la synchronisation du cycle veille-sommeil avec le cycle jour-nuit.La mélatonine est un tryptophane modifié doté d'une puissante activité biologique, exercée par la stimulation de récepteurs spécifiques MT1/MT2 au niveau de la membrane plasmique..

Biosynthèse et sécrétion

La mélatonine est synthétisée à partir du tryptophane, un acide aminé essentiel, par une série de réactions enzymatiques. Physiologiquement, sa sécrétion augmente peu après le début de la nuit, atteint un pic entre 2 h et 4 h du matin, puis diminue durant la seconde moitié de la nuit.La valeur maximale de la sécrétion de mélatonine est presque diamétralement opposée à l'intensité lumineuse maximale du jour, cette dernière constituant le principal stimulus pour le maintien du rythme circadien de la sécrétion de mélatonine..

Mécanismes d'action

Effets médiés par les récepteurs MT1 et MT2

La plupart des actions de la mélatonine sont médiées par des récepteurs membranaires et des sites nucléaires. Deux de ces récepteurs, MT1 et MT2, appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) à 7 domaines transmembranaires.Cette hormone agit de deux manières : elle réinitialise l’horloge biologique via le récepteur MT2 et supprime l’activité neuronale via le récepteur MT1.La mélatonine inhibe l'activité des neurones du noyau suprachiasmatique (NSC) de l'hypothalamus, le principal régulateur circadien du cerveau des mammifères.Des données neuroanatomiques suggèrent que de nombreux effets de la mélatonine sur les rythmes circadiens impliquent des actions sur les récepteurs MT1 dans le noyau suprachiasmatique (NSC), la rétine et la pars tuberalis de l'adénohypophyse..

Récepteur MT3 et détoxification cellulaire

Chez les mammifères, un troisième récepteur, MT3, n'est pas un récepteur couplé aux protéines G, mais un site de liaison à haute affinité sur la quinone réductase 2, une enzyme cytosolique impliquée dans la détoxification cellulaire ; ceci pourrait expliquer certains effets antioxydants de la mélatonine..

Mécanismes antioxydants indépendants des récepteurs

La mélatonine exerce ses effets antioxydants directement et indirectement. Grâce à ses propriétés à la fois lipophiles et hydrophiles, cette indoleamine traverse toutes les barrières de l'organisme et joue un rôle important dans l'expression des gènes impliqués dans la production de radicaux libres.La mélatonine est un important capteur de molécules réactives à base d'oxygène et d'azote. Ses métabolites peuvent également détoxifier les radicaux libres et leurs dérivés.La nature lipophile de la mélatonine favorise le passage de l'indolamine à travers les membranes cellulaires pour atteindre facilement les compartiments subcellulaires, notamment les mitochondries, où elle interagit avec les bicouches lipidiques et stabilise les membranes internes mitochondriales..

Preuves cliniques

Qualité du sommeil et insomnie

Une méta-analyse de 19 études (1 683 patients) a révélé que chez les enfants et les adultes, la mélatonine, utilisée pour traiter les troubles primaires du sommeil, diminue le temps d’endormissement de 7 minutes, augmente la durée totale du sommeil de 8 minutes et améliore la qualité du sommeil.Une revue systématique et une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés sur le trouble de retard de phase du sommeil ont démontré que la mélatonine exogène améliore la qualité du sommeil, notamment l'éveil après l'endormissement et la latence d'endormissement (z=−4,94, p<0,0001), le temps de sommeil total (z=3,72, p=0,0002) et les décalages du rythme du sommeil (z=−8,80, p<0,0001)..

Troubles du sommeil liés à la maladie de Parkinson

Une revue systématique et une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés par placebo ont évalué l'effet de la mélatonine chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Sept études ont été incluses dans la méta-analyse, qui a montré que la mélatonine améliorait la qualité du sommeil et réduisait l'insomnie, comme l'indiquaient l'indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI) (MD = -1,75 [-2,94 à -0,55] ; p = 0,004) et l'échelle de somnolence d'Epworth (ESS) (MD = -1,07 [-1,87 à -0,27] ; p = 0,009). La latence d'endormissement (MD = -9,74 [-17,47 à -2,02] ; p = 0,001) et la durée totale du sommeil (SMD = 0,84 [0,47 à 1,21] ; p < 0,00001) étaient également améliorées, avec un effet bénéfique de la mélatonine. La mélatonine a été bien tolérée, avec des effets secondaires minimes rapportés..

Travail posté et décalage horaire

Une revue systématique Cochrane des interventions pharmacologiques contre la somnolence et les troubles du sommeil liés au travail posté a mis en évidence des preuves de faible qualité suggérant que la mélatonine (1 à 10 mg) après le travail de nuit pourrait augmenter la durée du sommeil diurne de 24 minutes et celle du sommeil nocturne de 17 minutes, comparativement à un placebo.Des études cliniques ont démontré que la mélatonine, prise à une heure proche de l'heure du coucher locale (entre 22h et minuit), atténue les effets du décalage horaire sur les vols traversant cinq fuseaux horaires ou plus..

Le défi de la biodisponibilité

Malgré sa large activité physiologique, la mélatonine présente des défis importants en matière de formulation. Ce composé subit un important métabolisme hépatique de premier passage et possède une demi-vie courte, ce qui entraîne une biodisponibilité orale extrêmement faible, d'environ 15 %.L'utilisation clinique de la mélatonine repose sur l'administration orale, qui est souvent limitée par une biodisponibilité faible et variable..

Une étude pharmacocinétique comparant des formulations de Mélatonine liposomale et de nanoémulsion a montré que l'encapsulation dans des nanoparticules permet une libération prolongée lorsque la mélatonine est solubilisée dans ces nanoparticules, avec une demi-vie (T_1/2) de 81 minutes pour les liposomes de mélatonine contre 50 minutes pour la nanoémulsion et 26 minutes pour la solution éthanolique de mélatonine.Les paramètres pharmacocinétiques ont été confirmés in vivo chez des rats adultes, avec des taux de mélatonine sanguins similaires et une biodisponibilité cérébrale plus élevée après administration intraveineuse de nanoformulations de mélatonine (10 mg/kg) comparativement à l'administration de mélatonine libre..

Mélatonine liposomale

L'encapsulation liposomale de la mélatonine offre un mécanisme d'administration fondamentalement différent des formes conventionnelles. La bicouche phospholipidique entoure la molécule de mélatonine, formant une enveloppe protectrice qui améliore l'absorption et la biodisponibilité.Ce système de livraison :

• Protège la mélatonine du métabolisme hépatique de premier passage par les enzymes CYP1A2

• Améliore l'absorption intestinale par les voies lipidiques

• Assure une libération prolongée avec une demi-vie prolongée

• Améliore le passage à travers la barrière hémato-encéphalique

Des formulations liposomales de mélatonine ont été développées pour une administration orale et injectable. Une formulation injectable sans solvant organique, utilisant des composants approuvés par la FDA, a démontré une solubilisation améliorée de la mélatonine dans l'eau (2,6 mg/mL) et une cinétique de libération prolongée.Des liposomes flexibles encapsulant la mélatonine ont été développés pour une application transdermique. Des études pharmacocinétiques chez le rat ont montré que l'AUC de ces liposomes flexibles est 1,82 fois supérieure à celle des liposomes classiques, ce qui indique une biodisponibilité accrue de la mélatonine absorbée par voie transdermique..

Sécurité et réglementation

La mélatonine est généralement bien tolérée aux doses physiologiques et aux doses de supplémentation. À faibles doses (environ 0,3 à 5 mg), la mélatonine est généralement bien tolérée et associée à des effets indésirables minimes.Des doses quotidiennes allant jusqu'à 300 mg de mélatonine, sans effets secondaires cliniquement significatifs, ont été rapportées dans la littérature.La dose recommandée est de 0,5 à 5 mg pendant 5 jours maximum pour certaines indications.Des doses de 10 mg ou plus ont suscité des inquiétudes quant aux perturbations endocriniennes potentielles à long terme, notamment la suppression de la sécrétion endogène de mélatonine. Des recherches supplémentaires sont nécessaires concernant l'utilisation à long terme de la mélatonine chez les personnes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.Une revue systématique et une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés ont rapporté une amélioration des résultats de la reproduction lorsque la mélatonine est utilisée comme traitement adjuvant dans les techniques de procréation assistée..

Dans certains pays, la mélatonine est considérée comme un médicament et est réglementée comme tel.La mélatonine est largement commercialisée comme ingrédient de complément alimentaire aux États-Unis, en Europe et dans d'autres régions. Les protocoles de test doivent respecter les normes internationales, notamment l'USP, la Pharmacopée européenne et le Codex Alimentarius FAO/OMS. Les formulateurs doivent vérifier la réglementation locale avant la mise sur le marché.

Ce produit est destiné à la recherche, aux applications nutraceutiques et à l'alimentation fonctionnelle. Il n'est pas destiné à diagnostiquer, traiter, guérir ou prévenir une quelconque maladie.

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