Encyclopédie de l'acide alpha-lipoïque — Contexte scientifique

Qu'est-ce que l'acide alpha-lipoïque ?

L'acide alpha-lipoïque (ALA), également connu sous le nom d'acide thioctique ou d'acide 1,2-dithiolane-3-pentanoïque, est un composé organosulfuré synthétisé à partir de l'acide octanoïque dans les mitochondries des cellules végétales et animales.Il s'agit d'un composé contenant un pont disulfure, dérivé de l'acide octanoïque, synthétisé dans les mitochondries et présent chez les micro-organismes, les plantes et les animaux.La molécule contient deux atomes de soufre liés par une liaison disulfure..

Les énantiomères R et S

L'ALA contient un carbone chiral et existe sous forme de deux énantiomères : l'acide R-α-lipoïque (RLA), qui se présente naturellement, et l'acide S-α-lipoïque (SLA), qui peut être produit synthétiquement.La concentration plasmatique de RLA était supérieure à celle de SLA. Après administration orale et intraduodénale du mélange racémique à des rats ayant subi une ligature du pylore, les AUC de RLA étaient significativement supérieures d'environ 1,24 et 1,32 fois à celles de SLA.La pharmacocinétique énantiosélective de l'acide linoléique chez le rat résulte de la fraction absorbée multipliée par la biodisponibilité gastro-intestinale (FaFg) et la biodisponibilité hépatique (Fh), et non de la clairance totale..

Dans une étude pharmacocinétique humaine, la biodisponibilité orale (Fabs) des énantiomères à partir d'une solution orale a été calculée à 38±15% et 28±14% pour R(+)- et S(−)-α-LA, respectivement (P<0,001).La clairance plasmatique totale moyenne du R(+)-α-LA était de 12,24±2,62 ml min⁻¹ kg⁻¹, significativement différente de celle du S(−)-α-LA à 15,64±4,18 ml min⁻¹ kg⁻¹ (P<0,001)..

Fonctions physiologiques

Cofacteur enzymatique mitochondrial

L'ALA est un cofacteur nécessaire aux α-cétoacide déshydrogénases mitochondriales, jouant un rôle crucial dans le Métabolisme énergétique mitochondrial.Il se lie de manière covalente au groupe ε-amino des résidus de lysine et agit comme cofacteur d'enzymes mitochondriales en catalysant la décarboxylation oxydative du pyruvate, de l'α-cétoglutarate et des α-cétoacides à chaîne ramifiée.L'ALA est un cofacteur qui se lie de manière covalente aux enzymes mitochondriales, telles que la pyruvate déshydrogénase (PDH) et l'oxoglutarate déshydrogénase (OGDH). L'ALA est non seulement essentielle au fonctionnement des principales enzymes fournissant du carbone au cycle de l'acide tricarboxylique, mais elle possède également de puissantes propriétés antioxydantes..

L'antioxydant idéal

L'ALA et sa forme réduite, le DHLA, répondent à tous les critères d'un « antioxydant idéal » : ils neutralisent facilement les radicaux libres, chélatent les métaux, possèdent un caractère amphiphile et ne présentent aucun effet secondaire grave. Ils interagissent avec d'autres antioxydants et peuvent les régénérer. C'est pourquoi l'acide linoléique est qualifié d'« antioxydant des antioxydants ».L'acide linoléique (LA) influence le facteur nucléaire κB (NF-κB), second messager, et atténue la libération de radicaux libres et de cytokines cytotoxiques..

Soutien de la glycémie et du métabolisme

Il a été démontré que l'ALA améliore la gestion du glucose et de l'ascorbate, augmente l'activité de l'eNOS, active la détoxification de phase II via le facteur de transcription Nrf2 et diminue l'expression de la MMP-9 et de la VCAM-1 par répression de NF-kappa B.Des effets bénéfiques sont obtenus avec de faibles concentrations micromolaires d'acide linoléique (LA), ce qui suggère que son potentiel thérapeutique dépasse en partie la définition stricte d'un antioxydant..

Effets neuroprotecteurs

Des données précliniques et cliniques suggèrent que l'acide linoléique (LA) module plusieurs voies de signalisation associées au stress oxydatif, à l'inflammation et aux lésions neuronales. Chez les modèles animaux, le LA a démontré une atténuation de la neuroinflammation par la suppression des cytokines pro-inflammatoires (par exemple, l'IL-1β), la modulation de l'activation microgliale et astrocytaire et la restauration des défenses antioxydantes.L'acide linoléique (LA) a démontré des effets anticonvulsivants directs en réduisant la fréquence des crises, en atténuant les troubles comportementaux et cognitifs et en diminuant l'expression des gènes à réponse précoce immédiat, tels que Nrf2, dans des modèles de crises induites par le pentylènetétrazol..

Effets cardioprotecteurs

Il a été démontré que l'ALA exerce un effet protecteur sur le système cardiovasculaire. Les mécanismes spécifiques pourraient impliquer un rôle antioxydant par élimination des espèces réactives de l'oxygène, la régulation de l'aldéhyde déshydrogénase-2 (ALDH2) et des propriétés anti-inflammatoires..

Le défi de la biodisponibilité

Malgré ses fonctions physiologiques essentielles, l'ALA native présente d'importants problèmes de biodisponibilité. Sa faible solubilité dans l'eau et sa sensibilité à la chaleur compliquent davantage son administration.L'acide rétinoïque (RLA) est peu soluble et présente des problèmes de stabilité en milieu acide, ce qui limite ses applications cliniques.Après administration orale, la demi-vie plasmatique des énantiomères d'ALA est courte, d'environ 0,32 à 0,37 heure, et la biodisponibilité absolue d'une solution orale est de 28 à 38 %..

Acide alpha-lipoïque liposomal

L'encapsulation liposomale de l'ALA offre un mécanisme d'administration fondamentalement différent des formes conventionnelles. La bicouche phospholipidique entoure la molécule d'ALA, formant un bouclier qui la protège de la dégradation par l'acide gastrique et du métabolisme enzymatique. Ce système d'administration :

• Prévient la dégradation du RLA en milieu acide (pH 1,2) et en milieu gastrique simulé (pH 1,5).

• Améliore l'absorption intestinale par les voies lipidiques

• Augmente l'exposition systémique au RLA et à sa forme réduite DHLA de 2,8 et 5,8 fois respectivement.

• Assure une libération prolongée grâce à la lipolyse des phospholipides par la lipase intestinale

Un nouveau système d'administration utilisant des proliposomes de nanofibres électrofilées pour la libération à la demande d'acide lipoïque a été développé afin de pallier sa faible solubilité aqueuse et sa thermosensibilité. Les liposomes dérivés de ces nanofibres présentaient une taille d'environ 143 nm, un faible indice de polydispersité et une excellente stabilité physico-chimique pendant un mois.Les études de libération in vitro ont démontré une libération biphasique de l'acide linoléique à partir de la matrice nanofibreuse liposomale..

Preuves cliniques

Neuropathie diabétique

Une étude randomisée contrôlée en parallèle a évalué 58 patients diabétiques de type 2 présentant une neuropathie diabétique. Les patients ont été répartis aléatoirement en deux groupes : l’un recevant 500 µg/jour de roflumilast par voie orale, l’autre 600 mg/jour d’ALA par voie orale, pendant 12 semaines. Après l’intervention, le groupe ALA a présenté une diminution significative de l’HbA1c de 0,3 % (soit une réduction relative de 3,8 %), de la glycémie à jeun, de l’insulinémie à jeun, de l’indice HOMA-IR et des taux sériques de TNF-α, de MDA et de neurotensine (p < 0,001). Les deux groupes ont présenté une réduction significative des scores de neuropathie (p < 0,001)..

Preuves de biodisponibilité

Dans une étude pharmacocinétique humaine utilisant un dosage HPLC énantiosélectif spécifique, des doses uniques de 200 mg d'α-LA racémique ont été administrées par voie orale et intraveineuse à douze volontaires sains, de façon aléatoire. La perfusion intraveineuse a induit des concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) de 13,0 μg/ml pour l'énantiomère R(+) et de 11,6 μg/ml pour l'énantiomère S(−) (p < 0,001). Après administration orale, les valeurs de Cmax les plus élevées ont été observées pour la solution buvable, avec 1,95 μg/ml pour l'énantiomère R(+).La biodisponibilité absolue des énantiomères de la solution orale a été calculée à 38±15% et 28±14% pour R(+)- et S(−)-α-LA, respectivement (P<0,001)..

Syndrome métabolique

Une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés a évalué l'ALA dans le traitement de la neuropathie périphérique diabétique. Les études ont généralement utilisé des doses de 600, 1 200 ou 1 800 mg d'ALA, et il n'est pas encore établi si des doses plus élevées entraînent systématiquement des effets plus importants.Une revue systématique portant sur différentes doses (600 à 1 800 mg/jour) et durées de traitement (3 à 208 semaines) pour la neuropathie périphérique diabétique a été réalisée..

Sécurité et réglementation

L'acide alpha-lipoïque est généralement bien toléré aux doses habituellement utilisées. Des essais cliniques ont utilisé l'ALA à des doses de 600 mg/jour pendant 12 semaines sans effets indésirables graves.Des doses plus élevées, de 1 200 à 1 800 mg/jour, ont été évaluées dans des études cliniques, mais il n’est pas encore établi si des doses plus élevées entraînent systématiquement des effets plus importants.L'ALA est largement commercialisée comme ingrédient de complément alimentaire et agent pharmaceutique. En Allemagne, elle est approuvée comme médicament pour le traitement de la neuropathie diabétique. Les protocoles d'essai doivent respecter les normes internationales, notamment l'USP, la Pharmacopée européenne et le Codex Alimentarius FAO/OMS. Les formulateurs doivent vérifier la réglementation locale avant la mise sur le marché.

Ce produit est destiné à la recherche, aux applications nutraceutiques et à l'alimentation fonctionnelle. Il n'est pas destiné à diagnostiquer, traiter, guérir ou prévenir une quelconque maladie.

109 $/kg

99 $/kg